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    3,4-二羥基苯甲醛用途

    規格:99%
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    CAS:139-85-5
    分子式:C7H6O3
    分子量:138.12

    原兒茶醛用途

    概述【1】
    原兒茶醛(protocatechnicaldehyde,PCA),學名為3,4-二羥基苯甲醛(3,4-dihydroxybenzaldehyde),是丹參水溶性成分丹酚酸B降解的主要產物之一,常作為質量檢測指標控制丹參相關制劑的質量。PCA具有廣泛的藥理活性。

    活性【1】
    1.擴張冠脈和抑制血小板凝聚作用:原兒茶醛是四季青中增加冠脈流量的主要活性成分,擴張冠脈作用是四季青中諸成分中的最強者,對心肌耗氧量無明顯影響。原兒茶醛能夠降低人紅細胞胞漿ca2+濃度,并呈劑量依賴性。
    2.消除自由基和抗脂質過氧化等作用:原兒茶醛具有清除的作用。
    3.改善微循環:
    (1)改善微循環的能力:原兒茶醛能夠顯著增加微循環障礙大鼠微循環灌流量,作用高峰時問約在給藥后20min,作用時間短暫。同時,原兒茶醛能夠減少正常紅細胞向棘形經細胞轉變的數量,并減輕棘形經細胞的形態異常,使細胞聚集程度明顯減輕,白細胞偽足形成和血小板聚集現象少。
    (2)抗動脈粥樣硬化作用:原兒茶醛能抑制白細胞粘附,抑制白細胞趨化游走和外周血單核細胞(PBMNC)產生的活性增高。
    4.對成纖維細胞增殖和培養基中膠原含量的影響:原兒茶醛不僅對系統性硬皮病所致皮膚成纖維細胞的增殖具有顯著的抑制作用,還能顯著降低該細胞培養基中可溶性膠原的含量
    抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)【2】AS是常見多因素誘發的心血管疾病,近年來被認為是一種慢性炎癥反應。

      血管內皮細胞的炎性損傷是AS的始動因素,許多炎性刺激因子如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)等都可以造成血管內皮的炎性損傷;血管內皮細胞損傷、凋亡會導致內皮失去其完整性,是動脈粥樣硬化的危險因素之一。

    1.1抑制炎癥作用
    PCA呈劑量依賴性地降低LPS導致的人臍靜脈內皮細胞(humanumbilicalveinendothelialcells,HUVEC)中細胞間黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1,ICAM-1)和纖連蛋白(fibronectin,FN)的高表達,減少了單核細胞趨化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1)的過度分泌,從而抑制血管內皮的炎癥反應;并能抑制ERK1/2,JNK和p38分子的活化,其對炎癥反應的抑制與介導炎癥反應的絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPK)信號轉導通路有關系密切。PCA能特異性下調TNF-α誘導的VCAM-1和ICAM-1以及可溶解VCAM-1,ICAM-1的釋放,并呈劑量依賴;且該濃度(0.15~0.35mmol·L-1)的PCA能降低VCAM-1和ICAM-1的mRNA表達,并呈劑量依賴;PCA能顯著抑制U937細胞黏附上調。實驗證實PCA抑制TNF-α激活的NF-κB和AP-1DNA位點,呈劑量依賴,其抗炎的作用機制是基于NF-κB,AP-1的介入。

    1.2抑制細胞凋亡作用
    氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)通過降低NO介導的血管舒張功能,引起內皮細胞高表達CD40/CD40L,導致血管內皮細胞功能紊亂、凋亡和壞死。PCA對ox-LDL引起的人臍靜脈血管內皮細胞株(CRL-1730)損傷內皮細胞數量的減少和培養液中NO,NOS的降低有明顯的抑制作用;PCA抑制CD40蛋白表達增加而保護ox-LDL誘導的血管內皮細胞損傷,其作用機制可能與CD40/CD40L抗炎途徑有關,PCA可能通過增加NO,NOS分泌來保護內皮細胞的損傷。PCA能抑制LPS誘導的HUVEC凋亡,并呈濃度依賴;PCA能活化LPS誘導的Caspase-3蛋白酶,但對Caspase-2,Bcl-2/Bax,CytochromeC,Caspase-9,GranzymeB表達均無影響。說明PCA抑制HUVEC凋亡是通過顯著抑制Caspase-3活性,并呈劑量依賴;Caspase-3的特異性抑制劑也能保護LPS誘導的細胞凋亡,但PCA與該抑制劑無協同效果。說明PCA能抑制LPS誘導的HUVES凋亡,作用機制是通過抑制Caspase-3的活性。

    1.3抑制白細胞趨化游走作用
    血瘀型動脈硬化性閉塞癥(arteriosclertosisobliterans,ASO)患者外周血單個核細胞(peripheralbloodmononuclearcell,PBMNC)經常處于受刺激狀態導致趨化游走活性增強。PCA不但抑制正常的PBMNC,而且也抑制血瘀證患者PBMNC產生IL-8,說明PCA抑制了一個與IL-8產生和應答有關的機制,是抗炎作用另一環節。采用兩種體外白細胞趨化游走實驗,瘀血證患者PBMNC趨化游走能力較健康人非常顯著增強,PCA能顯著降低瘀血證及健康人PBMNC趨化游走能力。采用趨化游走實驗法、ELISA法和間接免疫熒光法等手段,血瘀型組白細胞趨化游走能力增強;其PBMNC產生的IL-8活性增高;PCA抑制白細胞趨化游走和PBMNC產生的IL-8活性增高,這些抑制作用是PCA改善微循環、抗炎和抗動脈粥樣硬化作用機制的一部分。

      上述研究充分證明了PCA在AS防治中具有非常重要的藥理活性,主要通過參與MAPK信號轉導通路、增加NO和NOS分泌、抑制HUVES凋亡等多條途徑干預了AS的發生和發展。
    保護心肌細胞作用【2】

    2.1減輕鈣超載,保護心肌現已證實,因心肌缺血及缺血再灌注損傷所造成的心肌細胞損傷均與細胞內Ca2+超載有關。心肌細胞的電生理研究表明:缺血后細胞內的無氧代謝導致細胞內pH降低而引發的細胞內Na+超載,進一步引起的Ca2+超載在心肌的缺血性以及再灌注性損傷中均占有重要的地位。采用熒光探針Fura-2定量分析法,分別測定丹參注射液及其活性成分丹參素、PCA對離體健康成人紅細胞胞漿Ca2+濃度的影響,結果顯示丹參素和PCA均具有降低成人紅細胞胞漿Ca2+濃度的作用,并呈劑量依賴性,二者合并用藥,藥效相加,作用與丹參注射液相似;而且PCA的鈣拮抗作用強于丹參素,紅細胞胞漿Ca2+濃度最大抑制率可達80%以上,且無鐘形曲線特點。

    2.2抗氧化作用
    PCA具有鄰二酚的母核結構,該藥效基團是其顯著抗氧化活性的物質基礎。研究丹參成分組合與抗氧化活性相關性分析表明,PCA清除1,1-二苯基-苦肼基(DPPH)自由基的抗氧化活
    性強于丹參素鈉和咖啡酸。利用體外抗氧化模型,定量比較丹參藥材的代表成分丹參素、PCA、咖啡酸和丹酚酸B的體外抗氧化能力的強弱,4種酚性化合物清除·OH的IC50值大小順序為:丹參素>咖啡酸>PCA>丹酚酸B,表明丹酚酸B的作用最強,PCA的作用次于丹酚酸B,這些成分可能是丹參通過清除氧自由基治療心血管疾病的重要活性成分。

    抗血栓形成作用【2】
    3.1抑制血小板聚集血栓素A2(thromboxaneA2,TXA2)是血小板內PGs的代謝產物是血小板鈣的載體。前列環素(PGI2)是近年特別受人注意的抗血栓物質,是血管壁PGs的代謝產物,具有強大的擴血管作用和抗血小板聚積作用。PCA體內、體外給藥對家兔和大鼠血小板用ADP或凝血酶誘導的聚集以及5-HT釋放,均有明顯的抑制作用,并能降低血小板TXA2,所以PCA抑制血小板聚集可能與抑制血小板PGs代謝、減少TXA2生成有關,具體部位是PGs代謝系統的環氧化酶的環節。PCA體外及體內給藥,對ADP誘導的小鼠、家兔血小板聚集性能均有明顯的抑制作用,且呈劑量依賴;同時對大鼠動脈壁PGs代謝也有一定抑制作用,表現為前列環素活性降低。說明PCA與乙酰水楊酸相似,可能也是通過抑制PGs代謝系統環氧化酶的活性,而呈現抑制血小板聚集作用。PCA抑制血小板聚集可以增加血小板膜的有序排列程度并降低膜流動性。

    3.2促進微循環
    由于高相對分子質量右旋糖酐(HMWD)能夠促使紅細胞聚集,紅細胞變形能力下降,全血黏度和血漿黏度增加,血液流動緩慢,易于形成血栓。利用HMWD造成微循環障礙模型,通過測定大鼠大腦皮質和肢端微循環血流量,發現PCA能夠增加微循環血流量,作用高峰時間約在給藥后20min,但作用時間短暫,這一特點與PCA的藥代動力學研究結果基本一致,也與丹參注射液快速而短暫的改善微循環作用相似,因此筆者認為它可能是丹參注射液改善微循環的主要有效成分之一。還觀察到,PCA通過加速血液流動改善細胞的氧供,能夠減少正常紅細胞向棘形紅細胞轉變的數量,并減輕棘形紅細胞的形態異常。

    參考文獻
    [1]李強,夏曉暉主編,新編常用中藥有效成分手冊,中國協和醫科大學出版社,2008.1,第465頁
    [2]張翠英,郭麗麗,王階.原兒茶醛的藥理研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(23):338-342.

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