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    苦杏仁酸合成

    規格:99%
    包裝:25kg/桶
    最小購量:1
    CAS:90-64-2
    分子式:C8H8O3
    分子量:152.15

     苦杏仁酸生產工藝

      1)、氰化:將苯甲醛和酸性或堿性催化劑混合,按苯甲醛重量的0.1~5倍補加水,按摩爾比苯甲醛∶氫氰酸=1∶0.8~1.5,加入重量百分比含量為3~20%的氰化氫氣體或重量百分比含量為30~100%的氫氰酸水溶液,反應合成扁桃腈;

      2)、水解:上述扁桃腈與反應液未經分離,直接加入無機酸,在30~100℃水解,無機酸的用量為扁桃腈摩爾數的0.5~3倍,水解完全后形成有苦杏仁酸和無機酸銨鹽的水解液;

      3)、結晶。在上述水解液中補充循環母液和/或水,補充的母液和/或水量總和為水解液重量的0.1~3倍,然后在0~30℃結晶,離心分離得到苦杏仁酸粗品及含有苦杏仁酸粗品無機酸銨鹽的母液;

      4)、母液處理。在上述含有苦杏仁酸粗品和無機酸銨鹽的母液中,加入無機堿性物質,加入量為母液中總酸摩爾數的50~150%,常壓或減壓至絕壓0~0.09MPa濃縮后在0~30℃范圍內結晶,離心除去無機酸銨鹽,剩余母液循環至水解工序使用;

      5)、苦杏仁酸的精制:苦杏仁酸粗品加水溶解,加水量為苦杏仁酸粗品重量的1~10倍,按粗品重量的0.5~8%加活性炭脫色,濾液在0~30℃范圍內結晶,離心干燥得成品,重結晶母液循環使用。


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    1.以異丙苯法制苯酚的副產苯乙酮為原料,氯化得2,2‘-二氯苯乙酮,然后與稀堿反應、水解,制得苦杏仁酸。

    2.以苯甲醛為原料。將氰化鈉溶于水中,加入苯甲醛,攪拌下慢慢加入亞硫酸氫鈉的飽和溶液,加至一半時,加入碎冰,將析出的扁桃腈層從水層中分出。水層用苯萃取,蒸出苯,剩余物與苯羥乙腈層合并,加入鹽酸,在冷卻下水解12h。

      然后加熱除去過量的水和鹽酸,冷卻,濾出氯化銨苦杏仁酸的混合物。把濾液蒸干,剩余物與以上固體合并,用冷苯洗滌。再用熱苯提取,提取液經冷卻、結晶、過濾、干燥,即得苦杏仁酸,收率50-52%。

    3.苯-乙醛酸法。合成
    1、依次向25mL圓底燒瓶中加入3mL氯化芐,3.5mL三乙胺,6mL苯,加幾粒沸石后,加熱回流1.5h后冷卻至室溫,芐基三乙基氯化銨即呈晶體析出,減壓過濾后,將晶體放置在裝有無水氯化鈣和石蠟的干燥器中備用。
    2、在250mL三頸燒瓶上配置攪拌器、冷凝管、滴液漏斗和溫度計。依次加入2.8mL苯甲醛、5mL氯仿和0.35g芐基三乙基氯化銨,水浴加熱并攪拌。當溫度升至56℃時,開始自滴液漏斗中加入35mL 30%的氫氧化鈉溶液,滴加過程中保持反應溫度在60-65℃,約20min滴畢,繼續攪拌40min,反應溫度控制在65-70℃。反應完畢后,用50mL水將反應物稀釋并轉入150mL的分液漏斗中,分別用9mL乙醚連續萃取兩次,合并醚層,用硫酸酸化水相至pH=2-3,在分別用9mL乙醚連續萃取兩次,合并所有醚層并用無水硫酸鎂干燥,水浴下蒸除乙醚即得扁桃酸粗品。將粗品置于25mL燒瓶中,加入少量甲苯,回流。沸騰后補充甲苯至晶體完全溶解,趁熱過濾,靜置母液待晶體析出后過濾。苯乙醇酸的熔點為120-122℃。
    拆分
    1.麻黃堿的制備:稱取4g市售鹽酸麻黃堿,用20mL水溶解,過濾后在濾液中加入1g氫氧化鈉,使溶液呈堿性。然后用乙醚對其萃取三次(3×20mL),醚層用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,即得(-)-麻黃堿。
    2.非對映體的制備與分離:在50mL圓底燒瓶中加入2.5mL無水乙醚、1.5g苯乙醇酸,使其溶解。緩慢加入(-)-麻黃堿乙醇溶液(1.5g麻黃堿與10mL乙醇配成),在85-90℃水浴中回流1h?;亓鹘Y束后,冷卻混合物至室溫,再用冰浴冷卻使晶體析出。析出晶體為(-)-麻黃堿-(-)苯乙醇酸鹽,(-)-麻黃堿-(+)苯乙醇酸鹽仍留在乙醇中。過濾即可將其分離。
    3、(-)-麻黃堿-(-)苯乙醇酸鹽粗品用2mL無水乙醇重結晶,可得白色粒狀純化晶體。熔點166-68℃。將晶體溶于20mL水中,滴加1mL濃鹽酸使溶液呈酸性,用15mL乙醚分三次萃取,合并醚層并用無水硫酸鈉干燥,蒸除有機溶劑后即得(-)苯乙醇酸。熔點131-133℃, (c=2.5,H2O)
    (-)-麻黃堿-(+)苯乙醇酸鹽的乙醇溶液加熱除去有機溶劑,用10mL水溶解殘余物,再滴加濃鹽酸1mL使固體全部溶解,用30mL乙醚分三次萃取,合并醚層并用無水硫酸鈉干燥,蒸除有機溶劑后即得(+)苯乙醇酸。熔點131-134℃, (c=2.8,H2O)。

    外消旋苦杏仁酸的合成與拆分

         摘要:“外消旋苦杏仁酸的合成與拆分”作為高職藥物化學的綜合實訓項目,將相轉移催化反應、光學活性異構體拆分法、熔點和比旋光度測定方法有機的整合在起來,涵蓋了攪拌回流、萃取、重結晶和抽濾等多項實驗技術,培養學生綜合分析和解決問題的能力,多維度提高操作技能,培養職業能力和素質。

      關鍵詞:苦杏仁酸 相轉移催化反應 外消旋體拆分 測定
      中圖分類號:TQ416 文獻標識碼:A 文章編號:1672-3791(2014)09(a)-0067-01
      苦杏仁酸化學名為α-羥基苯乙酸,又名苯乙醇酸、dl-苦杏仁酸、苯羥乙酸,是有機合成和藥物合成的中間體。醫藥上,是尿路殺菌劑扁桃酸烏洛托品、末稍血管擴張劑環扁桃酸、滴眼藥羥芐唑及托品類解痙劑的重要中間體。也可用作測定銅和鋯的試劑和防腐劑。有機合成中苦杏仁酸是對映體胺、醇的拆分試劑,可作為不對稱還原、Diels-Alder反應的手性模板,也可作為手性反應的起始物。
      苦杏仁酸是一種手性分子,有R-(-)-苦杏仁酸和S-(+)-苦杏仁酸兩種構型,其單一對映異構體在藥效上存在較大差異。如R-苦杏仁酸用于頭孢菌類系列抗生素羥芐四唑頭孢菌素的側鏈修飾劑,S-苦杏仁酸是合成用于治療尿急、尿頻和尿失禁藥物S-奧昔布寧的前體原料?;瘜W方法合成得到的是外消旋苦杏仁酸,用旋光性的堿如麻黃素可拆分為具有旋光性的組分?!巴庀嘈尤仕岬暮铣膳c拆分”作為高職藥物化學的綜合實訓項目,將相轉移催化反應、光學活性異構體拆分法、熔點和比旋光度測定方法有機的整合在起來,涵蓋了攪拌回流、萃取、重結晶和抽濾等多項實驗技術,深化學生對理論知識理解,培養綜合技能,提高職業素質。經實踐效果顯著,其綜合實訓的組合內容介紹如下。
      1 苦杏仁酸的合成
      1.1 合成原理
      本實驗采用相轉移催化反應,一步即可得到產物。利用氯化芐基三乙基銨作為相轉移催化劑,將苯甲醛、氯仿和氫氧化鈉在同一反應器中進行混合,通過卡賓加成反應直接生成目標產物外消旋體苦杏仁酸。
      1.2 合成方法
     ?。?)相轉移催化劑氯化三乙基芐基銨(TEBA)的制備:在100 ml圓底燒瓶中,加入5.5 ml(6.4 g,0.05 mol)氯芐,19 ml 1,2-二氯乙烷和7 mL(0.05 mol)三乙胺,水浴加熱回流2~3 h。冷卻后,析出針狀結晶,抽濾,用少許溶劑洗滌,烘干后稱重(約10 g),計算產率。
     ?。?)外消旋(±)苦杏仁酸的制備:在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計和球形冷凝器的100 ml三頸瓶中,加入10.6 g(0.1 mol)苯甲醛、1.2 g(0.006 mol)TEBA和24g(16 ml, 0.2 mol)氯仿。開始攪拌并緩慢加熱,待溫度升到55 ℃~66 ℃時,緩慢地滴加50%氫氧化鈉溶液25 ml,控制滴加速度,維持反應溫度在55 ℃~66℃間,加畢,在此溫度下繼續攪拌1 h。
      當反應混合物冷至室溫后,停止攪拌,倒入200 ml水中,用乙醚萃取二次,每次用20 ml。除掉未反應的氯仿等有機物。此時水層為亮黃色透明狀。水層用50%硫酸酸化至pH1~2,再用乙醚萃取四次,每次用20 ml,合并四次乙醚萃取液,用無水硫酸鈉干燥,在常壓下將乙醚蒸去,得粗產物稱量(約12 g)。粗產品可按1?1.5 ml的甲苯比例進行重結晶,得白色結晶純產物,為外消旋(±)苦杏仁酸,計算產率。
      1.3 討論
      TEBA熔點310℃,易吸潮,保存在干燥器備用。苯甲醛若放置過久,使用前應先做純化處理。嚴格控制氫氧化鈉的滴加速度(每分鐘4~5滴)和反應溫度。酸化時應保證呈強酸性。相轉移催化劑是非均相反應,攪拌必須是有效和安全的。
      溶液呈濃稠狀,腐蝕性極強,應小心操作。盛堿的分液漏斗用后要立即洗干凈,以防活塞受腐蝕而粘結??扇》磻河迷嚰垳y其pH值,應接近中性,否則可適當延長反應時間。
      2 苦杏仁酸的拆分
      2.1 拆分原理
      苦杏仁酸分子中含有一個手性碳原子,有一對對映異構體,通過一般化學方法合成的苦杏仁酸是外消旋體,含等量的S-(+)苦杏仁酸和R-(-)苦杏仁酸,各占50%,通過手性拆分能獲得單一對映異構體。外消旋體不能用結晶、蒸餾或色譜等常規物理方法進行分離,因它們具有相同的物理性質,僅旋光方向相反。而非對映異構體在溶解度、沸點以及色譜吸附特性等物理性質方面不同。
      2.2 拆分方法
     ?。?)(-)-麻黃素的提?。涸?0 m1錐形瓶中將麻黃素鹽酸鹽1.62 g用水溶解,加入氫氧化鈉(麻黃堿鹽酸鹽∶NaOH∶H2O=4∶1∶5),攪拌,(-)-麻黃素即游離出來,10 m1乙醚萃取兩次,合并醚萃取液并用無水硫酸鈉干燥乙醚溶液。在100 m1圓底燒瓶中蒸餾除去乙醚后,得到的固體物即(-)-麻黃素。配成乙醇溶液備用。
     ?。?)外消旋苦杏仁酸的拆分:將外消旋苦杏仁酸1.52 g用無水乙醇溶解于圓底燒瓶中,緩慢地加入麻黃素乙醇溶液。在水浴上隔絕潮氣加熱回流2 h,冷卻至室溫后冰浴冷卻,結晶,抽濾,保存濾液,粗產物用40 m1用無水乙醇重結晶,得到(-)-苦杏仁酸?(-)-麻黃素鹽白色粒狀晶體。
      將白色固體加入燒杯中,加水約10 ml溶解,然后攪拌下滴加濃鹽酸,使溶液呈酸性至剛果紅試紙變藍。每次用10 m1乙醚萃取兩次,用無水硫酸鈉干燥乙醚溶液,水浴加熱蒸餾,除去大部分乙醚后,將殘留物倒在表面皿中,空氣干燥得到R-(-)-苦杏仁酸白色結晶。萃取后的水溶液可回收麻黃素。
      將保存的濾液蒸餾完全,除去乙醇,并用水泵將溶液抽干。在殘留固體物中加入20 m1水使固體物溶解。然后在攪拌下滴加濃鹽酸至剛果紅試劑變藍,抽濾,每次用 10 m1乙醚萃取兩次,用無水硫酸鈉干燥乙醚溶液,水浴加熱蒸餾,蒸餾大部分乙醚后,將殘留物倒在表面皿中,空氣干燥得到S-(+)-苦杏仁酸。
     ?。?)表征測定:測定外消旋(±)苦杏仁酸、R-(-)-苦杏仁酸和S-(+)-苦杏仁酸的熔點和比旋光度。(±)-苦杏仁酸:熔點:118 ℃~119 ℃。
      R-(-)苦杏仁酸:熔點131-133℃,
     ?。╟=2.5,H2O)
      S-(+)苦杏仁酸:熔點131-134℃,
     ?。╟=2.8,H2O)。
      2.3 討論
      將萃取后的水溶液在蒸餾瓶中蒸去大部分水,然后移至燒杯中濃縮至一定體積后,冷卻結晶,抽濾析出的晶體,干燥,即可回收(-)-麻黃素。
     ?。?)-苦杏仁酸的分離顯得更加困難,一般難以得到純品。建議安排學生實驗時只分離對映異構體之一,即(-)-苦杏仁酸。如溶液混濁,需用定量濾紙過濾。
      參考文獻
      [1] 姚其正,王亞樓.藥物合成基本技能與實驗[M].北京:化學工業出版社,2008,8.
      [2] 阿有梅,湯寧.藥學實驗與指導[M].鄭州:鄭州大學出版社,2006,10.
      [3] 魯海英.手性扁桃酸的合成及外消旋扁桃酸拆分的研究進展[J].現代化工,2007,11.

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